Исследователи из Университета Северной Каролины (University of North Carolina, UNC) под руководством врача-онколога Стергиоса Мосчеса (Stergios Moschos) описали механизм работы нового лекарственного препарата Элескломола (Elesclomol), выпускаемого американской фармакологической компанией Synta Pharmaceuticals. Элескломол блокирует в злокачественных клетках, метастазировавших из меланомы, процесс окислительного фосфорилирования, который играет важную роль в развитии и прогрессировании этого вида рака.
Ранее было показано, что Элескломол оказывает положительный терапевтический эффект на больных меланомой, имеющих нормальную активность лактатдегидрогеназы в сыворотке крови – фермента, определяемого в рутинной клинической практике для оценки активности заболевания.
Более 60 лет назад было продемонстрировано, что в раковых клетках, по сравнению со здоровыми, более активно протекает процесс гликолиза – расщепления молекулы глюкозы, сопровождающегося синтезом энергетической молекулы АТФ без участия кислорода. Еще в 1924 г. Отто Варбург показал, что в раковых клетках нарушены нормальные процессы получения энергии (с помощью окислительного распада органических кислот в митохондриях), и злокачественные клетки получают энергию при неокислительном распаде глюкозы (эффект Варбурга).
Однако недавно ученые выяснили, что, кроме гликолиза, в раковых клетках могут быть активны и другие метаболические пути, направленные на получение энергии. Это открытие может быть использовано в клинической практике. Воздействие лекарственными препаратами на неправильно протекающие метаболические пути – многообещающая стратегия целенаправленного уничтожения раковых клеток без влияния на здоровые клетки. Ученые продемонстрировали, что Элескломол подавляет процесс окислительного фосфорилирования в злокачественных клетках, метастазировавших из меланомы, и способствует их гибели в результате нарастающего недостатка энергии.
Мосчес и его исследовательская группа в лабораторных условиях показали, что в злокачественных клетках, метастазировавших из меланомы, по сравнению со здоровыми клетками кожи – меланоцитами – повышен уровень гликолиза, что соотносится с эффектом Варбурга. Но ученые также обнаружили, что в злокачественных клетках, метастазировавших из меланомы, более активно идет процесс окислительного фосфорилирования – выходит, что в этих клетках энергия синтезируется в результате работы более чем одного метаболического пути. Полученные данные крайне важны для понимания механизма работы Элескломола.
Доктор Мосчес рассказал историю разработки этого лекарственного препарата. Четыре года назад во время проведения III фазы клинических испытаний, в которой приняли участие 600 больных меланомой, Элескломол оказался эффективным при лечении пациентов с нормальным уровнем сывороточной лактатдегидрогеназы. Однако Управление по Контролю Качества Пищевых Продуктов и Лекарственных Препаратов США (US Food and Drug Administration, FDA) отклонило результаты этого клинического испытания, поскольку сочетанное применение Элескломола и другого химиотерапевтического препарата могло оказать повреждающее воздействие на организм пациентов с высокой концентрацией сывороточной лактатдегидрогеназы, что ассоциировано с ухудшением прогноза результатов лечения больных метастазирующей меланомой. В то время мало было известно о механизме действия Элескломола, блокирующего процесс окислительного фосфорилирования в раковых клетках.
По словам Мосчеса, основной причиной, побудившей ученых провести это лабораторное исследование, была невозможность доказать эффективность применения Элескломола у больных меланомой путем измерения биомаркеров в их сыворотке крови. Исследовательская команда под руководством Мосчеса решила выяснить механизм действия лекарственного препарата, который уже доказал свою эффективность при проведении клинических испытаний.
«Полученные нами результаты позволяют предположить, что целенаправленное воздействие на процесс окислительного фосфорилирования в раковых клетках является перспективной стратегией лечения пациентов на ранней стадии метастазирования меланомы, то есть до того момента, пока в меланоцитах обычный путь получения энергии не переключится на гликолиз», - рассказывает доктор Мосчес.
Кроме того, ученые выяснили механизм развития резистентности к Элескломолу. Оказалось, что длительное воздействие лекарственного препарата на организм сопровождается селекцией меланоцитов с более активно протекающим процессом гликолиза. Можно предположить, что двойная стратегия воздействия, направленная на блокирование двух метаболических путей синтеза энергии в злокачественной клетке, может обеспечить эффективное лечение пациентов с метастазирующей меланомой.
